La acumulación de alfa-sinucleína asociada al párkinson en las neuronas serotoninérgicas desencadena depresión y ansiedad

La acumulación de alfa-sinucleína asociada al párkinson en las neuronas serotoninérgicas desencadena depresión y ansiedad

• La acumulación de alfa-sinucleína, proteína clave en el desarrollo de la enfermedad, en las neuronas de serotonina altera la función de circuitos
• El tratamiento con terapia génica recupera la función del sistema serotoninérgicoy alivia la depresión y ansiedad
• El trabajo está liderado por el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona del CSIC y del IDIBAPS

Un trabajo liderado por el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) del CSIC, y asociado al IDIBAPS, ha generado un nuevo modelo preclínico para poder estudiar los síntomas no-motores de la enfermedad de Parkinson.
Se basa en la acumulación de proteína alfa-sinucleína, uno de los marcadores diferenciales del párkinson, en las neuronas de serotonina que controlan la emoción y los estados de ánimo. El trabajo, liderado por Analia Bortolozzi, científica del CSIC e
investigadora del CIBERSAM en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) y en el IDIBAPS, se publica en la revista Translational Psychiatry, deNature.

Hace tiempo que se conoce que el aumento de la expresión de la proteína alfasinucleína y su acumulación en algunas regiones del cerebro, formando los llamados cuerpos de Lewy, es una señal temprana de la cascada de mecanismos celulares que en último término lleva a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas. Sin embargo, otros tipos neuronales y circuitos cerebrales, diferentes de dopamina, también acumulan alfa-sinucleína. Entre ellos, las neuronas de serotonina que
controlan la emoción y el estado de ánimo.

Más allá de la disfunción de las neuronas dopaminérgicas y su relación con los síntomas motores de la enfermedad, cada vez hay más pruebas que apoyan un papel causal específico de las neuronas de serotonina en la patogénesis de varios síntomas motores, como el temblor y la discinesia, pero también la ansiedad, depresión, anhedonia (falta de placer), fatiga, y deterioro cognitivo en fases tempranas de la enfermedad.

De hecho, la ansiedad y la depresión son los síntomas neuropsiquiátricos más prevalentes en los pacientes con enfermedad de Parkinson, que oscilan entre el 35 y el 50%. «El problema es que todavía no hay modelos animales establecidos para su
estudio. Por ejemplo, sólo 75 publicaciones desde 2010 recogidas en PubMed (buscador de literatura biomédica) informan sobre los efectos de la ansiedad y depresión en modelos de ratón que desarrollan un fenotipo parecido a la enfermedad de Parkinson,” aclara Analia Bortolozzi. Además, la mayoría de los estudios en animales sobre la ansiedad y la depresión en la enfermedad de Parkinson se centran principalmente en las vías dopaminérgicas, lo que probablemente no refleja la complejidad subyacente a la aparición de estos síntomas en pacientes.

El equipo de Bortolozzi ha generado un nuevo modelo de ratón que sobre-expresa la forma humana de la proteína alfa-sinucleína en las neuronas serotonérgicas. Esto conduce a alteraciones estructurales de los axones en regiones cerebrales reguladas por la serotonina que conlleva a una pérdida de la función de marcadores sinápticos, reducción de la neurotransmisión serotoninérgica, y la aparición de comportamientos depresivos/ansiosos.

En colaboración con investigadores de la empresa biotecnológica Lingea MC, han sintetizado una nueva secuencia de oligonucleótido contra la alfa-sinucleína humana combinada con indatralina. Esta última es una molécula pequeña que tiene una gran afinidad por un transportador de membrana que se localiza de manera selectiva en las neuronas serotoninérgicas, de forma que el oligonucleótido se dirige y actúa específicamente en estas neuronas. El equipo ha evaluado la eficacia del nuevo tratamiento sobre el modelo de ratón muestra sintomatología de párkinson y depresión. Tras cuatro semanas de administrar la molécula por via
intracerebroventricular, los resultados revelaron que se reduce la síntesis excesiva y la acumulación de alfa-sinucleína en las neuronas serotoninergicas y áreas cerebrales interconectadas como la corteza prefrontal, hipocampo y el estriado, conduciendo a la
recuperación de la transmisión normal de serotonina.

Ello alivia los síntomas de depresión y ansiedad asociada a la patología de alfasinucleína que se dan en las primeras fases de la enfermedad, aun cuando no existe pérdida de las neuronas.

Los próximos pasos de la investigación, explica Analia Bortolozzi, son dilucidar la conectividad funcional entre los circuitos emocionales afectados para poder establecer nuevas dianas de acción terapéutica. Además, estudiar la conectividad diferencial en
ambos sexos desde que los ratones macho con acumulación de alfa-sinucleína. muestran más vulnerabilidad a situaciones de estrés mientras que las hembras presentan ansiedad y pérdida de placer.

Para ello, ya se ha comenzado a trabajar con investigadores del IDIBAPS de la plataforma de imágenes por resonancia magnética. En el estudio también han participado científicos del Centro de Investigación Biomédica en Red de Salud Mental (CIBERSAM) y de nfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), de la Universidad Federal de Paraná (Brasil), del Instituto de Investigación Vall d’Hebron (Barcelona), y la Institució Catalana per a la Recerca i Estudis Avançats (ICREA).

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35210396/